Simonetta Agnello Hornby è nata a Palermo nel 1945.
Vive dal 1972 a Londra ed è cittadina italiana e britannica.
Laureata in giurisprudenza all’Università di Palermo, ha esercitato la professione di avvocato aprendo a Brixton lo studio legale “Hornby&Levy” specializzato in diritto di famiglia e minori. Ha insegnato diritto dei minori nella facoltà di Scienze Sociali dell’Università di Leicester ed è stata per otto anni part-time Presidente dello Special Educational Needs and Disability Tribunal.
La Mennulara, il suo primo romanzo, pubblicato da Feltrinelli nel 2002 è stato tradotto in tutto il mondo. Da allora ha pubblicato diversi libri tra cui La zia Marchesa (Feltrinelli, 2004), Boccamurata (Feltrinelli, 2007), Vento scomposto (Feltrinelli, 2009), La monaca (Feltrinelli, 2010), Camera oscura (Skira, 2010), Il veleno dell’oleandro (Feltrinelli, 2013), Il male che si deve raccontare (con Marina Calloni; Feltrinelli, 2013), Via XX Settembre (Feltrinelli, 2013), Caffè amaro (Feltrinelli, 2016), Nessuno può volare (Feltrinelli, 2017).

Nel 2017 ha contribuito con un racconto alla raccolta Un anno in giallo (Sellerio), insieme a Andrea Camilleri, Esmahan Aykol, Gian Mauro Costa, Alicia Giménez-Bartlett, Marco Malvaldi, Antonio Manzini, Santo Piazzese, Francesco Recami, Alessandro Robecchi, Gaetano Savatteri, Fabio Stassi; nel 2018 pubblica con Massimo Fenati, la graphic novel de La Mennulara (Feltrinelli, 2018).
Ha inoltre pubblicato libri di grande successo legati alla cucina con una fortissima componente narrativa: Un filo d’olio (Sellerio, 2011), La cucina del buon gusto (con Maria Rosario Lazzati; Feltrinelli, 2012), La pecora di Pasqua (con Chiara Agnello; Slow Food, 2012) e Il pranzo di Mosè (Giunti, 2014).
Ha anche pubblicato La mia Londra (Giunti, 2014), una guida/memoir personalizzata di Londra e il racconto per ragazzi Rosie e gli scoiattoli di St. James (con George Hornby; Giunti, 2018). 
Tutti i suoi libri sono stati best seller e hanno venduto in Italia più di un milione di copie. Il 2 giugno 2016 Il Presidente della Repubblica le ha conferito l’onorificenza dell’Ordine della Stella d’Italia nel grado di Grande Ufficiale.

Con Mondadori pubblica nel 2023 Era un bravo ragazzo, ambientato in Sicilia e racconta una vicenda familiare, specchio della società negli anni '80. Il suo ultimo libro, sempre con Mondadori, si intitola Con la giustizia in testa ed uscirà a maggio del 2025.